吉利德科学(GILD.US)出手210亿美元吴中集团朱天晓押注癌症ADC疗法，靶向化疗时代到来？

本文来自 微信大众号“DeepTech深科技”，作者： 刘军。

吉祥德科学(GILD.US)成为本年制药职业的大明星。

他们先是凭仗新冠 “疑似特效药” 瑞德西韦收成了全世界的重视，接着在本年 9 月中旬，吉祥德宣告了本年度制药职业最大的一笔收买：210 亿美元收买 Immunomedics(IMMU.US)。这是一家专心于抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，简称 ADC）研制的美国企业。

这笔巨资收买的布景值得玩味。

豪掷 210 亿美元的背面

吉祥德从前专心于艾滋病和丙肝医治，但随着专利到期、仿制药比赛，这两大事务无法支撑公司持续增长。从 2017 年开端，公司转型，大举进入癌症医治范畴，一系列的并购出资显现了吉祥德押注癌症医治事务的决计。

三年，五次出手。这次收买吉祥德豪掷 210 亿美元，根本花光了公司持有的悉数现金。材料显现，截止 2019 年末，吉祥德公司账户现金达 243.5 亿美元。为了顺利完结买卖，公司动用了现金账户中的 150 亿，外加债券融资 60 亿。

很显着，在吉祥德看来，这次“抓了一条大鱼”。吉祥德凭什么看中 Immunomedics？后者手里抓了一手什么样的主力，值得吉祥德做出近乎背注一掷的如此行为？

Immunomedics 成立于 1982 年，致力于抗体药物和 ADC 的研制。可是在 2020 年之前，它没有一款新药上市。直到 2020 年 4 月，公司的沙伊图珠单抗（Sacituzumab govitecan，药名为 Trodelvy）获美国食品药品监督管理局（FDA）加快同意，成为全球首个医治三阴性乳腺癌的抗体偶联药物。不止于此，Trodelvy 也成为首个针对 Trop-2 靶点的靶向药物。

Immunomedics 是 38 年磨一剑，吉祥德更是 210 亿美元掷一注。

对此，药明生物履行董事、履行副总裁兼首席技能官周伟昌博士告知 DeepTech：“已有临床数据显现，Trop-2 是一个很重要的靶点，除了在三阴性乳腺癌，该靶点在多种实体瘤中均有表达。”

这意味着吉祥德看似买了一款药，其实未来或许医治多种癌症。揭露材料显现，Trop-2 在各种人类上皮性肿瘤中表达更高，包含乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、宫颈癌和卵巢癌等，或许这才是吉祥德乐意出高价的真实原因。

Trodelvy 作为 Immunomedics 的拳头产品，三期临床作用显着，以无发展生存期（PFS）目标来看，承受该药物医治的患者 PFS 中位数为 5.6 个月；与之比照，承受化疗的患者为 1.7 个月。

PFS 指的是“患者在医治某种疾病或医治后的时刻内，患者与疾病共存，可是疾病不会恶化的持续时刻”，该目标用以判别药物医治肿瘤方面的作用。PFS 从 1.7 个月增加到 5.6 个月，距离现已满意显着。

当时，全球现已有 9 款 ADC 药物上市，其间 6 款是近两年上市的。依据美国市场调研公司 Grand View Research 猜测，到 2025 年，全球 ADC 市场规模将抵达 99.3 亿美元，未来 5 年将坚持 25.9% 的年复合增速。

浙江新码生物医药公司（下称新码生物）董事长梁学军对 DeepTech 表明，ADC 的一大优势便是能够批量、工业化出产，然后降低了医治费用，“未来运用 ADC 医治癌症，每年费用能够操控在 20 万人民币左右。”这和当时炽热的另一种癌症医治办法 CAR-T 疗法比较有显着优势：CAR-T 疗法由于需求定制，价格昂贵，查询揭露材料得知，全球第一款上市的 CAR-T 药物、来自诺华公司的 Kymriah，一次性医治费用需 47.5 万美元。

ADC 由三部分组成，单克隆抗体、毒素分子和用于衔接它们的衔接子（Linker）。

当 ADC 注入人体后，其杀死癌细胞的进程可分为 3 步。

第一步，运用单克隆抗体靶向性，找到癌细胞，ADC 与靶癌细胞结合。

第二步，癌细胞通过内吞作用，把 ADC“吃到肚子里”。

第三部，ADC 分子被癌细胞溶酶体溶解，毒素分子开释，癌细胞被杀死。

ADC 药物有点像是凑集起来的变形金刚。毒素分子来源于癌症化学疗法，而单克隆抗体要追溯到上个世纪 70 时代。ADC 的诞生是医学多种子范畴共同进步的效果。

用 100 年寻觅“奇特子弹”

哈佛大学丹纳 - 法伯癌症研讨所（Dana-Farber Cancer Institute）是全球闻名的癌症研讨中心之一，该组织的姓名是为了留念现代化疗之父——西德尼 · 法伯（Sidney Farber）。

1947 年末，受叶酸促进癌细胞增殖的启示，法伯反其道行之，通过给白血病患者打针叶酸拮抗剂（按捺叶酸活性），16 名患者中有 10 名病症得到了暂时缓解。尔后，通过一系列试验，法伯创始了癌症的现代化学疗法。

所谓癌症化疗，便是用能杀死癌细胞的化学毒从来医治癌症。在化疗诞生之初，医学还没有提醒癌症的深层次成因，肿瘤医师和化学家只能通过很多试验，去寻觅那些能够杀死癌细胞的化学物质。从 1954 到 1964 年，美国癌症化学疗法国民服务中心（CCCNSC）测试了 8.27 万种化学合成试剂、11.5 万种发酵产品和 1.72 万种植物衍生物，每年对 100 万只小鼠展开各种化学试验，便是为了找到一种抱负的杀死癌细胞的药物。

但每一种化疗药物，都逃脱不了 “杀敌一千，自损八百” 的魔咒。细胞毒素在杀死癌细胞的一起，也会杀死健康细胞和人体免疫系统，化疗到最后往往成为了 “人和癌症谁先逝世” 的比赛。

上世纪 80 时代，正是癌症化学疗法大发展时期。化疗师们测验各种化学毒素的排列组合，越来越多的药物进入临床试验，越来越强的副作用随之而来。时任国家癌症咨询委员会成员的罗丝 · 库什纳写道：“当医师说副作用是可忍受或可承受的时分，他们其实是在议论可危及生命的东西。就算你呕吐到眼睛血管爆裂…… 他们也以为何足挂齿。”

肿瘤医师面临患者更是两难挑选：一边是没有掌握的新药物组合（副作用），一边是无可躲避的逝世。寻觅只会杀死癌细胞，而不会损害健康细胞的化学药物，似乎是一个梦想。

但科学家的这种尽力从未中止过。

早在 1900 年，德国诺贝尔奖取得者保罗 ? 埃利希 (Paul Ehrlich) 提出了 “奇特子弹” 的概念：让有毒的分子注入人体，进犯癌症细胞而不损害周围的健康细胞。“奇特子弹”的提出要早于现代化学疗法的诞生。

化疗药物是一种子弹，为这颗子弹嵌入“奇特”，则要追溯到 1975 年。

这一年，乔治 · 科勒（Georges Kohler）等人规划了杂交瘤技能，发生了一种特别的抗体。这种抗体由单一 B 细胞克隆发生，高度均一，且只针对某一种特定的抗原起作用，称为单克隆抗体。

单克隆抗体由于具有靶向性，很快被应用于癌症医治。单克隆抗体医治某些特定癌症的机理是，通过与癌细胞特异性结合，减缓、阻断其增殖，或许介导免疫细胞杀死癌细胞。

另一种技能道路则是，对单克隆抗体进行润饰，让它带着细胞毒素，精准找到癌细胞，开释毒素杀死后者。这便是抗体偶联药物（ADC），也是保罗 ? 埃利希想象的“奇特子弹”。

2000 年，由辉瑞(PFE.US) / 惠氏研制的 ADC 药物 Mylotarg 取得美国 FDA 同意上市，尽管迟到了 100 年，后又因安全问题退市，可是首个 ADC 药物的诞生给癌症医治带来了新曙光。

简略地了解，癌症 ADC 疗法，便是靶向化疗。

立异性靶点：新期望、高危险、高收益

周伟昌说，和传统单克隆抗体药物比较，ADC 的研制和出产要杂乱许多倍。ADC 药物由单克隆抗体、毒素分子和衔接子组成，将这三部分组合起来并不简略。单克隆抗体归于生物药，毒素归于小分子药物。想要做 ADC，企业有必要能一起出产抗体、毒素和衔接子，也要有满意的资金实力。早在 1997 年，全球第一个单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）就上市了。而第一个 ADC 药物（Mylotarg）在 2000 年才上市，并且由于安全性问题在 2010 年退市，2017 年再次上市。

ADC 研制难点在于，要将靶向（单克隆抗体）和化疗（细胞毒素）用衔接子安稳衔接起来。周伟昌介绍，一个好的衔接子，要满意两个条件。

第一个条件是：它既要安稳，又要不安稳，找到两者之间的平衡点需求展开很多研讨。安稳是说衔接子在血液中无法被分化，不然衔接子提早开裂，毒素在抵达目的地之前被开释，就会杀死健康细胞；而当 ADC 进入癌细胞之后，衔接子要能正常分化，然后开释毒素杀死癌细胞。

第二个条件，是尽量确保每个单克隆抗体衔接的毒素分子相同多。这一点恰恰是十分难做到的事，涉及到分子层面的操控。一般来说，毒素分子是通过双硫键衔接到抗体身上，假如每个抗体衔接的毒素分子数量不一致，则很或许同一批药物，患者有时分发生较大的副作用（毒素溢出癌细胞），有时分没有作用（毒素太少）。

在这一点上，新码生物选用了不同于双硫键的偶联技能。梁学军介绍，他们运用非天然氨基酸衔接抗体，再将毒素分子衔接到非天然氨基酸上，这样做的优点是毒素分子衔接安稳，数量能够准确操控。

去年末，新码生物发布了其 ADC 在研产品 ARX788 的一期临床数据。数据显现，ARX788 在晚期 HER2 阳性乳腺癌患者中，表现出很高的呼应率，并且一起几乎没有发生相似其他 ADC 类产品的血液毒性。梁学军以为，这得益于新式偶联方法的安稳性。

当时，国内发展较快的 ADC 药物是百奥泰的 BAT8001，已进入临床三期。材料显现，BAT8001 运用了自主研制的衔接子，毒素分子则选用美登素（maytansine）。作为国内首个进入临床三期的 ADC 药物，BAT8001 估计 2021 年完结临床作业并申报我国 NDA（新药请求）。

依据数据核算，截止到 2020 年 9 月，假如核算国外药企的 ADC 产品在我国进行临床试验的状况，全球进入临床阶段的 ADC 药物，美国有 66 个，我国有 14 个。其间，现已上市的 ADC 药物，美国有 9 个，我国仅有 2 个（罗氏集团的 Kadcyla 于 2020 年 1 月获批和武田制药的打针用维布妥昔单抗，于 2020 年 5 月获批）。

从上图中能够看到，当时国内 ADC 产品均以 HER2 为靶点研制。HER2 是抗体药物研制中最经典的靶点之一。作为老靶点，针对它的单克隆抗体研制技能现已老练，技能也通过屡次迭代，开发难度较低。国内企业挑选以 HER2 为靶点发开 ADC 药物，首要考量是危险 - 收益权衡。

而这次被吉祥德看中的 Trodelvy，是第一款针对 Trop-2 为靶点的靶向药物——它被称为立异性靶点（Innovative Target）。

为什么 Immunomedics 能够卖到 210 亿美元？这与靶点的价值直接相关。

国外专门研讨药物研制的组织 Tufts Center 从前给出了一组数据，展现了开发一款新药的本钱到底有多高。数据显现，药物开发周期从临床前靶点挑选到终究上市，均匀至少 13.5 年（不包含靶点承认阶段），其间临床前要 5.5 年，临床开发要 8 年。反映到本钱本钱上，开发一个新药，均匀耗资 13.95 亿美元，假如将本钱时刻本钱和机会本钱折算进去，这个数字为 25.58 亿美元。

但国内药企开发新药本钱却要低得多，均匀仅在 3 亿人民币左右。举例说明，恒瑞的吡咯替尼研制本钱是 5.2 亿元，PD-1（报产）是 1.55 亿元，阿利沙坦酯也不到 3 亿元。

为何国内外新药研制本钱距离如此之大？原因就在于两个字：危险。国内企业大都做的是 me-too 类药物，失利危险较低。从 ADC 药物均以 HER2 靶点开发能够看出这一点。

跟进式开发并不等于只要优点（低投入），同质化比赛会带来新的问题：后开发者的收益难以确保。

这从旁边面说明晰为何一个 Trop-2 靶点就能撑起 Immunomedics 公司的 210 亿美元估值。作为第一个上市的 Trop-2 靶点靶向药物，第一个吃螃蟹的人，公司承当的危险必定要折算到研制本钱里；一旦成功，其收益也远非跟进式研制效果可比。

高危险，高收益，这是再简略不过的知识；更重要的是，Trodelvy 三期临床给出的开始数据达观，现已足以信服吉祥德。

仅仅是最近两年，FDA 现已同意上市了 5 个 ADC 药物。有观察者以为，这预示着生物制药公司从曩昔十年的临床试验经历中探索出了处理 ADC 杂乱规划难题的战略；吉祥德的重磅买卖更是把 ADC 的研制热度面向了高潮，这一重磅买卖必然鼓励国内外更多生物公司进军 ADC 战场，靶向化疗大门现已敞开。

（修改：赵锦彬）